Познавательные публикации
Гормональная регуляция обмена веществВ синтезе одной молекулы гликогена участвуют от 2000 до 20 000 молекул глюкозы. Образование гликогена из глюкозы начинается с процесса фосфорилирования ее с помощью ферментов глюкокиназы (в печени) и гексокиназы (в других тканях) с образованием глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), последующей его конверсией под влиянием фосфоглюкомутазы в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф) и затем в уридиндифосфоглюкозу (УДФГ). УДФГ является донатором остатков глюкозы, которые под влиянием гликогенсинтетазы присоединяются к концевым остаткам гликогена; далее с помощью ферментов полимеризации образуются длинные цепочечные “ветвистые” (имеющие боковые цепи) структуры гликогена. Конверсия Г-6-Ф в Г-1-Ф и обратная реакция контролируются фосфоглюкомутазой. Образование УДФГ происходит при участии УДФГ-пирофосфорилазы, гликогена в присутствии гликогенсинтетазы (УДФГ-трансферазы), а ветвистой структуры гликогена – под влиянием фермента, действующего на боковые цепи гликогена (a-1, 4 гликан; a-1, 4 гликан-6-гликозилтрансфераза или a-гликангликозил-4, 6-трансфераза). Гликозил-4, 6-трансфераза катализирует процесс перемещения сегмента амилазы, состоящего из 7 или 11 остатков, от одной боковой цепи к другой. Вновь образовавшаяся боковая цепь гликогена обычно состоит из 7 остатков глюкозы; 1, 6-гликозиды содержат энергию, равную 4800 Дж/моль (1 ккал=4, 3 кДж). Процесс синтеза гликогена носит название гликогеногенеза. Концентрация гликогена в печени быстро повышается после приема большого количества пищи. Распад гликогена носит название гликогенолиза. При этом высвобождаются глюкоза в виде Г-1-Ф и одна молекула глюкозы из каждой 1, 6 боковой цепи. Первичной является реакция фосфорилирования 1, 4 мостиков каждой боковой цепи с участием основного фермента – фосфорилазы, в результате чего происходит укорочение цепи на один остаток глюкозы, отщепляющийся в виде Г-1-Ф. Эта реакция обратима, однако для последующего распада гликогена требуется участие второго фермента – амило-1, 6-гликозидазы, в составе которого имеется глизил-4, 4-трансферазная активность, способствующая отщеплению 3 остатков и создающая условия для последующего действия фосфорилазы в области связывания 1, 4 остатков глюкозы. Наряду с этим амило-1,6-гликозидаза катализирует вторую реакцию гликогена, действуя на область связывания 1, 6 с высвобождением свободной глюкозы. Таким образом, фосфорилаза является основным ферментом, осуществляющим контроль скорости высвобождения глюкозы. Активирование фосфорилазы довольно сложный процесс (схема 4). Активированная фосфорилаза А высвобождает из гликогена Г-1-Ф, который под действием фосфоглюкомутазы превращается в Г-6-Ф. Оба монофосфата после дефосфорилирования (соответственно ферментами глюкозо-1-фосфатазой и глюкозо-6-фосфатазой) трансформируются в глюкозу. Кроме того, глюкоза, как было указано выше, образуется непосредственно из гликогена с помощью ферментов, отщепляющих боковые цепи гликогена (амило-1,6-гликозидазы). Схема 4. Механизм активирования фосфорилазы. Окисление Г-6-Ф осуществляется гликолитическим путем (цикл Эмбдена-Меергофа) в анаэробных условиях (схема 5). Гликолитический цикл обмена глюкозы заканчивается образованием пировиноградной кислоты, которая затем конвертируется в молочную кислоту. В присутствии кислорода в митохондриях пируват декарбоксилируется в ацетил-КоА. Это превращение контролируется ферментом пируватдегидрогеназой, активность которого угнетается ацетил-КоА (конкурентно с КоА). Таким образом, в регуляции активности пируватдегидрогеназы большое значение имеет количественное содержание жирных кислот и кетоновых тел, при окислении которых количественное соотношение ацетил-КоА и КоА изменяется в пользу первого. Схема 5. Гликолитический распад углеводов (цикл Эмбдена-Меергофа). 1 – фосфорилаза; 2 – гексокиназа; 3 – фосфоглюкомутаза; 4 – гексофосфатизомераза; 5 – фосфофруктокиназа; 6 – альдолаза; 7 – трифосфат изомераза; 8 – глицеральдегидфосфатдегидрогеназа; 9 – фосфоглицераткиназа; 10 – фосфоглицеромутаза; 11 – енолаза; 12 – пируваткиназа; 13 – лактатдегидрогеназа; 14 – гексокиназа; 15 – кетогексокиназа; 16 – кетозо-1-фосфатальдолаза. Обмен фруктозы также осуществляется гликолитическим путем. Часть фруктозы превращается в глюкозу, другая часть под влиянием кетогексокиназы превращается во фруктозо-1-фосфат и далее в дигидроксиацетонфосфат, дальнейшие изменения которого происходят в гликолитическом цикле. Образовавшийся в результате гликолиза в цикле Эмбдена-Меергофа ацетил-КоА (продукт окислительного декарбоксилирования пирувата) окисляется до воды и углекислого газа в цикле Кребса (лимоннокислый цикл). Этот процесс осуществляется последовательными ферментативными реакциями, в результате которых высвобождается энергия (схема 6). Полный распад одной молекулы глюкозы дает 38 молекул АТФ, причем 24 из них образуются в цикле Кребса. Ферменты этого цикла локализуются в матриксе митохондрий (в стенке внутренней мембраны). Поступивший в цикл Кребса ацетил-КоА является конечным продуктом катаболизма не только углеводов, но также липидов и таких аминокислот, как фенилаланин, тирозин, лейцин и изолейцин. Схема 6. Цикл Кребса (лимоннокислый цикл). Кроме того, существует прямой путь окисления глюкозы – гексозомонофосфатный (пентозный) цикл, который преобладает в эритроцитах половых железах, коре надпочечников, печени. Хотя окисление в гексозомонофосфатном цикле составляет всего 2% от обмена углеводов (при сахарном диабете может увеличиваться до 6%), для организма значение этого цикла очень велико. Особенность этого процесса – образование пентоз, накопление NADPH (2)-кофермента дегидрогеназ, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, холестерина, жирных кислот, активировании фолиевой кислоты и образовании АТФ. Гексозомонофосфатный цикл обеспечивает также процессы гидроксилирования, необходимые для синтеза биогенных аминов (катехоламины, серотонин) и стероидных гормонов коры надпочечников. Последовательная цепь реакций пентозного цикла (схема 7) приводит к образованию рибулозо-5-фосфата, который идет на построение нуклеотидов или серией обратных реакций преобразуется в гексозофосфаты с использованием их в гликолитическом цикле. Схема 7. Гексозомонофосфатный (пентозный) цикл. 1 – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; 2 – глюконолактоназа; 3 – фосфоглюконатдегидрогеназа. По мере расходования запасов гликогена глюкоза может ресинтезироваться из молочной кислоты (лактата), аминокислот и других соединений. Этот процесс носит название глюконеогенеза. Образование глюкозы из лактата осуществляется в печени (цикл Кори). При этом из лактата образуется пируват, далее Г-6-Ф, который превращается затем в гликоген или глюкозу в зависимости от состояния обмена веществ в организме (схема 8). Превращение лактата в глюкозу может происходить и в волокнах белых мышц, но при этом необходима высокая концентрация лактата и высокое соотношение концентраций АТФ и АДФ. Глюконеогенез в незначительной степени происходит и в почках при более низкой концентрации лактата. Образование глюкозы из лактата – энергоемкий процесс, требующий достаточного количества АТФ. В печени соотношение АТФ и АДФ составляет около 10, в других тканях оно ниже. В цикле Кори из лактата образуется пируват, далее – Г-6-Ф, который превращается в глюкозу, поступающую в кровоток и в мышцах преобразующуюся в гликоген. Схема 8. Механизм глюконеогенеза (цикл Кори). 1 – пируваткарбоксилаза; 2 – фосфоенолпируваткарбоксилаза; 3 – фруктозо-1,6-дифосфатаза; 4 – глюкозо- 6-фосфатаза. Важную роль в процессах глюконеогенеза играет так называемый цикл аланина, который происходит в мышечной ткани. При голодании вследствие катаболизма белков высвобождаются аминокислоты, более 50% количества которых составляет аланин. Поступая в печень, он используется там не для синтеза белка, а для образования Г-6-Ф через стадию пирувата. Некоторое количество аланина также через стадию пирувата превращается в Г-6-Ф непосредственно в мышечной ткани. В мышцах аланин образуется из пировиноградной кислоты. Основными донаторами группы NH(2) при этом являются такие аминокислоты, как лейцин, изолейцин, валин. Таким образом, количество глюкозы в крови, оттекающей от печени, зависит в основном от двух взаимосвязанных процессов: гликолиза и глюконеогенеза, которые в свою очередь регулируются ключевыми ферментами фосфофруктокиназой и фруктозо-1, 6-бисфосфатазой соответственно. Активность этих ферментов адаптирована к пищевому и гормональному состоянию организма. Как отмечалось выше, фосфофруктокиназа является ключевым ферментом гликолиза и ее активность контролируется рядом метаболитов. За последние 10 лет многочисленными исследованиями показано, что основным таким регулятором является фруктозо-2, 6-бисфосфат – активатор фосфофруктокиназы. Прием глюкозы увеличивает количество в печени фруктозо-2, 6-бисфосфата, а глюкагон снижает его количество. Фруктозо-2, 6-бисфосфат синтезируется из фруктозо-6-фосфата и АТФ под воздействием 6-фосфофрукто-2-киназы. Этот же белок обладает также фруктозо-2, 6-бисфосфатазной активностью, которая расщепляет фруктозо-2, 6-бисфосфат на фруктозо-6-фосфат и неорганический фосфор. Таким образом, этот фермент является как бы многофункциональным и его фосфорилирование цАМФ-зависимой протеинкиназой снижает киназную и увеличивает фосфатазную активности, что приводит к уменьшению фруктозо-2, 6-бисфосфата. Аффинность печеночной фосфофруктокиназы к фруктозо-2, 6-фосфату в 100 раз выше, чем к фруктозо-1, 6-бисфосфату и более чем в 1000 раз выше, чем к глюкозо-1, 6-бисфосфату. Помимо активирования фосфофруктокиназы фруктозо-2, 6-бисфосфат угнетает фруктозо-1, 6-бисфосфатазу, а уменьшение его количества снижает конверсию фруктозо-6-фосфата в фруктозо-1, 6-бисфосфат и повышает конверсию фруктозо-1, 6-фосфата в фруктозо-6-фосфат, что усиливает процесс глюконеогенеза. Таким образом, метаболизм глюкозы и контроль синтеза и распада гликогена отражает баланс между инсулином и глюкагоном на определенный отрезок времени. Глюкагон, активируя цАМФ-зависимую протеинкиназу, способствует фосфорилированию фосфорилазы киназы, фосфорилазы и гликогенсинтазы, которые увеличивают процессы глюконеогенеза. Одновременное угнетение гликолиза, наблюдаемое при этом, является следствием активирования пируваткиназы, фруктозо-1, 6-бисфосфатазы и 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2, 6-бисфосфатазы, что уменьшает количество фруктозо-2, 6-бисфосфата с ингибированием гликолиза и активированием глюконеогенеза. Инсулин же, наоборот, способствует дефосфорилированию этих ферментов, что активирует синтез гликогена и гликолиз. Источниками ресинтеза глюкозы также служат глицерин, образующийся при обмене липидов, и некоторые промежуточные продукты цикла Кребса – лимонная, кетоглутаровая, но в большей степени щавелевоуксусная кислоты. Обмен глюкозы частично осуществляется и через образование глюкуроната (глюкуронатный цикл), который посредством промежуточных стадий ксилулозо-5-фосфата взаимосвязан с гексозомонофосфатным циклом. Глюкуронатный цикл у всех млекопитающих, кроме человека и морской свинки, является местом эндогенного образования аскорбиновой кислоты (витамин С). Глюкуронаты образуются в толстой кишке в процессе бактериального расщепления полисахаридов, поступают в печень, где и включаются в глюкуронатный цикл. Необходимо отметить, что частично обмен глюкозы в организме осуществляется через образование полиолов (полиоловый путь). Последние относятся к спиртам и образуются посредством отщепления карбоксильной группы альдоз и кетоз при участии альдозоредуктазы либо полиолдегидрогеназы. Этим путем глицеральдегид превращается в глицерин, глюкоза – в сорбитол, галактоза – в галактитол (дульцитол), ксилоза – в ксилит, арабиноза – в арабитол. В качестве кофермента при образовании полиолов используется NADPH. Этот обмен глюкозы происходит, в частности, в периферических нервах, где концентрация сорбитола выше, чем в других органах. Затем сорбитол при участии фермента сорбитолгидрогеназы может окисляться с образованием фруктозы. В хрусталике глаза глюкоза может непосредственно преобразоваться во фруктозу. Оба соединения (сорбитол и фруктоза) способствуют накоплению воды в тканях вследствие гиперосмолярности, что имеет патогенетическое значение в развитии поздних осложнений сахарного диабета. Наряду с глюкозой большое значение в обеспечении организма энергией имеют жиры. При голодании энергетические расходы в основном покрываются за счет жиров, тогда как глюкоза сохраняется для снабжения энергией мозга. Жирные кислоты угнетают поглощение глюкозы мышцами. При гипогликемии происходит мобилизация жирных кислот и увеличение окисления их в мышцах при одновременном снижении утилизации глюкозы, а прием углеводов и повышение уровня глюкозы в крови приводят к снижению липолиза и усилению липогенеза. Цикл глюкоза – свободные жирные кислоты (цикл Рэндла) является одним из механизмов, обеспечивающих гомеостаз глюкозы. Концентрация кетоновых тел также имеет прямое отношение к регуляции содержания глюкозы в крови. Ацетил-КоА, являясь конечным продуктом гликолитического цикла, может использоваться как источник энергии (в цикле Кребса), а также участвовать в синтезе триглицеридов, холестерина, стероидов и образовании кетоновых тел (схема 9). Схема 9. Участие ацетил-КоА в процессах метаболизма. Основное место в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы в организме отводится инсулину, под влиянием которого активируются ферменты фосфорилирования глюкозы (глюкокиназа в печени и гексокиназы в мышечной, жировой и других тканях), катализирующие образование Г-6-Ф. При увеличении его количества повышается активность процессов, для которых он является исходным продуктом (гексозомонофосфатный цикл и анаэробный гликолиз). Инсулин увеличивает долю участия глюкозы в процессах образования энергии при неизменном общем уровне энергопродукции. Активация Г-6-Ф, инсулином гликогенсинтетазы и гликогенветвящего фермента способствует увеличению синтеза гликогена. Наряду с этим инсулин оказывает ингибирующее влияние на глюкозо-6-фосфатазу печени и тормозит таким образом выход свободной глюкозы в кровь. Конечным результатом действия инсулина (при его избытке) является гипогликемия, стимулирующая секрецию гормонов-антагонистов инсулина, к которым относятся адреналин, норадреналин, глюкагон, CТГ, глюкокортикоидные и тироидные гормоны. При относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности нарушаются процессы поступления глюкозы в инсулинзависимые ткани, снижается окислительное фосфорилирование и образование Г-6-Ф, в последующем нарушаются гликолитическое окисление глюкозы, цикл Кребса и гексозомонофосфатный (пентозный) цикл, угнетается синтез гликогена и усиливается гликогенолиз. Катехоламины стимулируют гликогенолиз в печени и мышцах. Увеличение синтеза цАМФ под влиянием катехоламинов и в большей степени адреналина активирует фосфорилазу печени, распад гликогена и образование большого количества свободной глюкозы. При этом увеличиваются поглощение кислорода, затраты энергии в связи с усилением сердечной деятельности, повышением мышечного тонуса и окислением молочной кислоты в печени. Глюкагон, подобно адреналину, активирует аденилатциклазу, образование цАМФ, фосфорилазу, гликогенолиз и выход глюкозы из печени в кровяное русло. Это влияние намного сильнее, чем у адреналина. Однако глюкагон не действует на мышечную фосфорилазу, а следовательно, не мобилизует гликоген мышц. Гипергликемический эффект глюкагона является результатом стимуляции печеночного гликогенолиза и глюконеогенеза, индукции секреции адреналина, торможения проникновения глюкозы в мышцы. Гормон роста увеличивает выход глюкозы в печеночные вены, усиливает глюконеогенез, уменьшает поглощение глюкозы на периферии, а также усиливает липолиз, в результате чего в крови повышается концентрация свободных жирных кислот, которые подавляют действие инсулина на мембранный транспорт глюкозы. Глюкокортикоиды стимулируют катаболизм белков и глюконеогенез, повышают содержание гликогена в печени и в меньшей степени в мышцах, уменьшают мембранный транспорт глюкозы и ее утилизацию на периферии. Гипергликемическое действие АКТГ опосредуется в основном через глюкокортикоиды. Жировой обмен. Жиры являются одним из основных источников энергии: 40-50% энергопродукции организма обеспечивается триглицеридами (триацилглицерины), на долю которых приходится более 95% всех липидов. В организме нормального человека с массой 70 кг на долю жировой ткани приходится 12 кг (110 000 ккал). Наряду с этим в крови определяется дополнительно 3 г триглицеридов (30 ккал), 0,3 г свободных жирных кислот (3 ккал) и 0,2 г кетоновых тел (0,8ккал). Период полураспада жирных кислот составляет несколько минут. Жиры, поступившие в кишечник с пишей, под влиянием гидролитических ферментов и желчи эмульгируются до мельчайших капель, специфические липазы, действующие на их поверхности, гидролизуют триглицериды, эфиры холестерина и фосфоглицериды до жирных кислот, диацилглицеринов, 2-моноацилглицеринов, глицерина, холестерина, лизофосфатидилхолина. Таким образом, в желудочно-кишечном тракте абсорбируется 40% холестерина и более 85% триглицеридов, поступающих с пищей. Перечисленные вещества, связываясь с желчными кислотами, образуют смешанные мицеллы, размеры которых на несколько порядков меньше, чем размеры частиц эмульсии. Такие мицеллы всасываются клетками эпителия тонкой кишки, в которых составные части мицеллы вступают друг с другом в реакции синтеза, в результате чего образуются простые и сложные липиды. Липиды и липопротеиды, синтезированные в эпителиальных клетках кишечника, образуют липидные капли, называемые хиломикронами. Они проникают в лимфатические сосуды и придают лимфе характерный вид молока. Лимфа, содержащая большое количество хиломикронов, через грудной проток попадает в венозную кровь. Водорастворимые жирные кислоты с короткой углеродной цепью и некоторая часть глицерина всасываются капиллярами портальной системы. В плазме липиды представлены в виде триглицеридов, эстерифицированного и свободного холестерина, фосфолипидов. Липиды плазмы с помощью различных методов (электрофорез) разделяют на 5 классов: 1) хиломикроны; 2) липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП); 3) липопротеиды средней плотности (ЛСП); 4) липопротеиды низкой плотности (ЛНП); 5) липопротеиды высокой плотности (ЛВП, подразделяющиеся на два подкласса – ЛВП2 и ЛВП3). Химический состав липопротеидов плазмы представлен в табл. 1. таблица (находится в разделе приложений) 1 Химический состав липопротеидов плазмы (% сухой массы) Липопротеиды Триглицериды холестерина Свободный холестерин Фосфолипиды Хиломикроны Белки, входящие в состав липопротеидов, называются аполипопротеидами (табл. 2). таблица (находится в разделе приложений) 2 Аполипротеиды плазмы человека Аполипротеид Молекулярная масса, Д Функция синтеза Связывает липиды, кофактор ЛХАТ*; входит в состав ЛВП (основной белок) Печень, кишечник Входит в состав ЛВП (второй белок), Активирует ЛХАТ (кофактор) Печень 43000- Кофактор ЛХАТ Печень, кишечник 513000 Транспорт триглицеридов в печени, маркер ЛОНП Печень 246000 Транспорт триглицеридов в кишечнике, маркер хиломикронов |
Обратите внимание на похожие материалы:|
|
|
|
Точки зрения